Homeopatija: Metaanalize združenih kliničnih podatkov

 

Prof. dr. Robert G. Hahn, vodja oddelka za raziskave v bolnišnici Södertälje in profesor anestezije na švedski Univerzi Linköping

 
Ključne besede
Homeopatija. Kvaliteta študij. Metaanaliza. Randominizirane kontrolirane študije.
 
Povzetek
 
V prvi dekadi »evidence based« obdobja, ki se je začelo sredi devetdesetih, so začeli z metaanalizami preverjati morebitne ugodne učinke homeopatije pri bolezenskih stanjih. V tem članku so analizirane metaanalize vključno z združenimi podatki (pooled data) iz placebo kontroliranih kliničnih študij homeopatije, na kar so v obliki razprave analizirani članki. Leta 1997 so Klaus Linde in sodelavci identificirali 89 kliničnih študij, ki so pokazale OOR = 2,45 v korist homeopatiji glede na placebo. Pri študijah najvišje kvalitete je bil trend k manjši učinkovitosti, vendar pa je 10 študij z najvišjo Jadad vrednostjo (Jadad score) še vedno kazalo, da ima homeopatija statistično pomemben učinek. Ti rezultati so spodbudili akademike k dodatnim analizam, ki so bile (da bi pokazale, da je homeopatija neučinkovita) zasnovane na obsežnem izključevanju študij, pogosto do takšne mere, da so zaključki temeljili na samo 5 do 10 % preostalega materiala ali na pravih podatkih. Končni dokaz proti homeopatiji predstavlja »lijakasti diagram« (funnel plot) raziskovalne skupine Aijinga Shanga iz leta 2005. Vendar pa je ta lijakasti diagram (funnel plot) napačen, če se uporabi pri mešanici različnih bolezni, kajti študije s pričakovanim močnim terapevtskim učinkom imajo zaradi etičnih razlogov manjšo vrednost kot študije s pričakovanim šibkim ali nejasnim terapevtskim učinkom. Če hočemo zaključiti, da homeopatija nima kliničnih učinkov, moramo zanemariti več kot 90 % dostopnih kliničnih študij. Poleg tega moramo uporabiti napačne statistične metode. Prihodnje metaanalize bi se morale osredotočiti na uporabo homeopatije pri specifičnih boleznih ali skupinah bolezni, namesto da zbirajo podatke iz vseh kliničnih študij.
 
Uvod
 
Homeopatija ima v Evropi dolgo tradicijo, vendar ostaja kontroverzna zaradi neznanega mehanizma delovanja homeopatskih zdravil. Čeprav odsotnost tega vedenja za zdravljenje v klinični praksi ni edinstvena, pa skepticizem, ki ga izražajo akademski znanstveniki, v tem primeru podžiga težava pri zaznavanju biološko logične razlage, zakaj bi bila homeopatija učinkovita.
 
Sredi 90-ih, ko se je začela popularizacija evidence based medicine, se je začelo tudi novo obdobje prerekanja med zagovorniki in nasprotniki homeopatije. Mehanizma delovanja ni bilo več treba pojasniti, saj lahko statistično dokažemo, da je bilo zdravljenje učinkovito. Kaj »deluje«, je mogoče pokazati z obsežnimi randominiziranimi dvojno slepimi preizkusi, bolj pogosto pa s sistematičnim pregledom in metaanalizami.
 
Metodologija
 
Evidence based medicina je sprožila desetletje borbe med zagovorniki in nasprotniki homeopatije, pri čemer so kot orodje za analizo uporabili metaanalize. Vse so slonele na praktično istem materialu, avtorji pa so prihajali do različnih zaključkov. Namen ponovne ocenitve tega obdobja v tem članku je bil temeljito preiskati uporabljene argumente in pokazati na kaj se v obdobju evidence based medicine sklicujejo nasprotniki pri zavračanju homeopatije.
 
Rezultati
 
Meta analiza Lindeja in sodelavcev
 
Leta 1997 je z objavo metaanalize o homeopatskih kliničnih študijah v reviji The Lancet precej pozornosti vzbudil Klaus Linde s sodelavci iz Münchna. Raziskovalci so v bazah podatkov poiskali homeopatske študije. Med 186 študijami so najprej identificirali 119 randominiziranih placebo kontroliranih študij kliničnih stanj. Od teh so izbrali 89 študij, ki so bile primerne za metaanalizo.
 
Razmerje obetov (OR) in 95 % interval zaupanja (CI) je bilo 2,45 (2,05 – 2,93) v korist homeopatiji. Po korekciji za namene publiciranja se je razmerje obetov zmanjšalo na 1,78 (1,03 – 3,10). Ko so vključili samo 26 študij najvišje kvalitete, je bil rezultat v prid homeopatiji nekoliko manjši, vendar še vedno statistično signifikanten, 1,66 (1,33 – 2,08).
 
Študija Lindeja in sodelavcev je pokazala, da je homeopatija v celoti bolj učinkovita od placeba. Sedaj je bila odprta pot za nenavaden pristop »združevanja« vseh publiciranih študij enega tipa zdravljenja, ne glede na bolezen in specifično zdravilo, uporabljeno pri zdravljenju. (…)
 
Edzart Ernst
 
Od leta 1997 so sledili poskusi razveljavitve Lindejeve študije, in sicer tako, da so izločili večino kliničnih študij ali pa so se iz različnih razlogov osredotočili na manjšo podskupino študij. Prvo reklamacijo je izvedel nemško britanski zdravnik Edzart Ernst, bivši profesor komplementarne medicine v Veliki Britaniji. Leta 1998 je od izvornih 89 študij izbral 5 študij, kjer so se uporabljala visoko razredčena zdravila in zaključil, da homeopatija nima učinka.

Leta 2000 sta Ernst in Pittler poskusila ovreči statistično signifikantno superiornost homeopatije glede na placebo z 10 študijami, ki si imele najvišjo Jadad vrednost (Jadad score). Razmerje obetov predstavljeno s strani Lindeja in sodelavcev leta 1999 je bilo 2.00 (1,37 – 2,91). Nov argument je bil, da se zdi, da Jadad vrednost (Jadad score) in razmerje obetov v prid homeopatiji sledi ravni liniji (v bistvu je asimptotično na obeh koncih). Zato sta Ernst in Pittler trdila, da bi morale najvišje Jadad vrednosti teoretično kazati ničelni učinek. Po tej logiki so izmišljeni podatki bolj pravilni kot pravi podatki.
 
Dve leti pozneje je Ernst naredil rezime sistematičnega pregleda homeopatije. Da bi podprl stališče, da homeopatija nima učinka, je citiral svoji lastni publikaciji iz leta 1998 in 2000. Predstavil je tudi Lindejevo drugo follow-up poročilo, ki naj bi bilo naslednji dokaz, da je učinek homeopatije enak placebu. Še več, Ernst je citiral poglavje knjige, kar bomo komentirali pozneje.
 
Cucherat in sodelavci
 
Drugo metaanalizo o učinkovitosti homeopatije so naredili Cucherat in sodelavci. Identificirali so 118 randominiziranih kontroliranih kliničnih študij, ki jih je potencialno mogoče evalvirati, vendar so izločili vse, razen 17-ih (86 % študij torej niso upoštevali). Najbolj pogost razlog za izločitev študije je bil, da so presodili, da je bil primarni končni cilj študije nejasen. Izločili so tudi preventivne študije in tiste, ki so evalvirale samo biološke učinke.
 
Rezultatov na bolnikih niso dali v pool, kar je pri metaanalizah nenavaden pristop. Namesto tega so kombinirali signifikantne vrednosti (p) različnih študij, da so dobili celokupen veliki p (overall grand p). Od sedmih načinov kombiniranja takšnih signifikantnih vrednosti so avtorji izbrali tistega, ki se je najmanj nagibal k ugodnemu rezultatu za homeopatijo. Celokupen učinek zdravljenja pri teh 17-ih študijah je bil še vedno visoko statistično signifikanten v korist homeopatiji, p < 0.000036 (tveganje, da je razlika slučajna, je manjše kot 3,6 od 100.000). Jasnost tega rezultata so izničili z naknadnim izločanjem študij glede na kvaliteto. (…)
 
Cucherat in sodelavci so glede homeopatije ostali skeptični kljub temu, da so njihovi podatki celo potem, ko so jim z izločitvijo 86 % kliničnih študij odvzeli večino statistične moči, še vedno kazali, da je homeopatsko zdravljenje učinkovitejše od placeba. (…)
 
Shang in sodelavci
 
Metaanaliza, ki jo je objavil Shang s sodelavci leta 2005, je v bistvu identificirala isti nabor kliničnih študij kot Lindejeva študija, samo, da so dodali nekaj na novo objavljenega materiala. Namen študije je bil primerjati homeopatska zdravila in terapijo s konvencionalnimi zdravili, čeprav se je potem povsem fokusirala na klinično učinkovitost homeopatije. Identificirali so 165 študij in jih iz različnih razlogov 60 izključili. Eden od teh razlogov je bil, da ni ekvivalentne študije s konvencionalnim zdravljenjem. Avtorji so izključili tudi tako imenovane »cross-over« študije. Končni material je vseboval 110 homeopatskih študij in 110 študij s konvencionalnimi zdravili.
 
Pri teh 110 študijah niso predstavili nobenega razmerja obetov za učinkovitost homeopatije glede na placebo, čeprav so omenili, da je bilo v korist homeopatiji. Namesto tega so izključili vse, razen 21 študij, razlog pa naj bi bila njihova kvaliteta. Spet niso predstavili nobene statistike. Potem so izvedli še drugo rundo izločanja, tako da je ostalo samo še 8 študij, ne da bi jasno pojasnili, zakaj. Potem, ko so izločili 95 % dostopnih kliničnih študij, je bila njihova končna ugotovitev, da je inverzno razmerje obetov za homeopatijo 0,88 (0,65 – 1,19), kar ni statistično signifikantno. To pomeni, da je najbolje ocenjeni učinek zdravljenja 1/0,88, torej je homeopatija 13 % bolj učinkovita kot placebo.
 
Shang in sodelavci so uporabljali »lijakasti diagram« (funnel plot) na enak način, kot ga je starejši avtor (M. Egger) uporabil pri Lindejevem delu v poglavju knjige izdane štiri leta prej. (…)
 
Lijakasti diagram (funnel plot) je brezupno raziskovalno orodje, kadar delamo zaključke glede učinkov zdravljenja pri mešanici medicinskih stanj, kajti študije so obtežene (powered) glede na pričakovan učinek pri zdravljenju. Na primer, nove študije o homeopatiji pri alergijskih in revmatskih obolenjih iz etičnih razlogov ne morejo vključevati velikih vzorcev zaradi poročil o pozitivnih učinkih v prejšnjih objavah. Nasprotno pa morajo imeti študije stanj, kjer pričakujemo majhen ali negotov učinek zdravljenja, večji vzorec, da dosežemo primerno »moč«. Zato ni mogoče spremeniti oblike lijakastega diagrama, kadar se uporabi pri mešanici različnih bolezni, kot so naredili Shang in sodelavci, ne glede na to, kako učinkovita je homeopatija pri alergijskih in revmatičnih obolenjih. Učinki zdravljenja bodo vedno slabši pri obsežnejših študijah, če jih obtežimo (power) glede na prejšnje delo na tem področju.
 
Izračune, ki so jih naredili Shang in sodelavci, so pogosto uporabljali akademiki in skeptiki, kot tudi urednik revije The Lancet, da bi dokazali, da homeopatija nima kliničnih učinkov.
 
Razprava
 
Metaanaliza kot raziskovalno orodje
 
Številni raziskovalci so skeptični glede placebo kontroliranih randominiziranih kliničnih študij (RKŠ) kot optimalnem orodju za evaluacijo metod v komplementarni medicini. RKŠ dajo zelo zanesljivo informacijo glede učinkovitosti jasno definiranega zdravljenja, niso pa uporabne za evaluacijo učinkovitosti bolj kompleksnega zdravljenja. Seveda ne moremo zanemariti dejstva, da so v šolski medicini placebo kontrolirane RKŠ in kasnejše združevanje (pooling) podatkov v obliki metaanalize visoko rangirane znanstvene metode. Rezultati teh študij bodo še naprej imeli močan vpliv na mnenje družbe glede uporabnosti komplementarne medicine. Vendar pa lahko z metaanalizami pridemo do različnih zaključkov, čeprav slonijo na istem materialu. Ne izvajajo se po striktni metodologiji, v različnem obsegu pa jih vodi kreativnost, interpretacija in osebna nagnjenja. To je razlog, zakaj lahko v metaanalizah vsak najde tako argumente za, kot tudi proti homeopatiji. Heterogenost spodbuja kritično branje, vključno z osebnim premislekom, zakaj so različni avtorji izbrali takšen način predstavitve analize, kot so ga.
 
Obsežno izločanje podatkov
 
Pri svojih opažanjih moramo upoštevati dejstvo, da je pri nekaterih študijah prišlo do obsežnega izločanja podatkov. Vedno moramo imeti zdravo ravnovesje med znanstveno koristjo, ki jo prinese izločanje študij, in omejitvami, ki nastanejo zaradi s tem povezane izgube statistične moči. Nekatera dela, ki smo jih tukaj pregledali, še posebej dela avtorjev, ki so negativno nastrojeni do homeopatije, pridejo do svojih zaključkov, potem ko so izločili 90 – 95 % razpoložljivega materiala. To je bilo narejeno ob sklicevanju na precej majhne razlike v kvaliteti ali celo brez pojasnila. Malo pozornosti je bilo posvečeno dejstvu, da statistika tako sloni na veliko manjših skupinah bolnikov, kar hitro zmoti možnost razkrivanja pravih razlik med homeopatskim zdravljenjem in učinkom placeba. Obsežno izločanje podatkov se običajno opravičuje z akademsko strogostjo, vendar pa je to tudi vabljiva pot za nasprotnike, da uničijo dokaze, ki bi lahko obstajali. Izziv za raziskovalca je, da evalvira razpoložljive podatke in ne, da skoraj vse izloči. Študije, ki so zelo slabe kvalitete in tiste, ki ne vsebujejo potrebnih podatkov, moramo vedno izključiti, vendar pa mora ostanek omogočati izpeljavo zaključka. (…)
 
Druga slaba stran izločanja velikega števila študij je, da postane za zaključevanje zelo pomembna sestava končno analizirane mešanice stanj. Tukaj moramo spomniti, da je zaključevanje pri teh metaanalizah v odnosu z učinkovitostjo heterogene skupine zdravljenj za heterogeno skupino bolezni. Primer tega problema je, da je videti, da je nesignifikantno razmerje obetov za učinkovitost homeopatije nasproti placebu predstavljeno v Shangovi študiji, posledica ene same študije, ki se nanaša na bolečine v mišicah pri 400 tekačih na dolge proge. Brez te študije bi rezultati kazali statistično signifikantno superiornost homeopatije nad placebom. Še več, Shang in sodelavci so na osnovi kvalitete izključili vse, razen 21 študij in če bi upoštevali rezultate vseh teh študij, bi dobili statistično signifikanten rezultat v korist homeopatiji nad placebom. Zakaj je bilo število študij še dodatno zmanjšano od 21 na 8, ni bilo pojasnjeno. Kritični bralci sumijo, da so se avtorji igrali s selekcijo študij, dokler niso prišli do želenega rezultata. (…)
 
Dokaz nasproti priporočilu
 
Zdravljenje je treba evalvirati v dveh korakih. Prvi je objektiven in povzame dokaze za učinkovitost zdravljenja. Drugi korak so priporočila za uporabo. Klinično vrednost zdravljenja se potem presoja bolj subjektivno s sklicevanjem ne samo na dokaze, temveč tudi glede na znanstvene, etične, ekonomske in praktične vidike.
 
Oblasti pogosto prosijo različne osebe, da opravijo to delo, ko formulirajo klinična priporočila ali smernice. (…)
 
Ta članek sloni na seriji člankov objavljenih na blogu leta 2011 kot reakcija na poletno kampanjo proti homeopatiji, ki so jo na Švedskem organizirali skeptiki. Ena trditev je bila, da je homeopatskih študij malo. To ni res, saj je število RKŠ na tem področju precej veliko. Veliko terapij, ki se uporabljajo v klinični medicini sloni na veliko manjšem številu podatkov. Drug široko razširjen argument, ki so ga posvojili celo politiki, je, da niti ena študija o homeopatiji ne kaže pozitivnih učinkov zdravljenja. V resnici večina RKŠ o homeopatiji kaže pozitivne učinke. Tretja trditev je, da so študije nizke kvalitete, zato jih raziskovalci ne upoštevajo. Četrto stališče, ki ga profesionalni akademiki širijo preko časopisov, je, da so analize Ernsta in Shanga brez dvoma pokazale, da je homeopatija prevara in sleparstvo. Kot smo videli, te objave predstavljajo pristransko selekcijo literature.
 
Vlogo igra ideologija
 
Bralec se mora zavedati, da pri teh metaanalizah igra vlogo ideologija. Na primer Ernst dela zaključke, ki slonijo na izmišljenih podatkih, čeprav ima pri roki prave podatke. Ernst je ovrgel študijo Jonasa in sodelavcev, ki kaže razmerje obetov 2,19 (1,55 – 3,11) v korist homeopatiji pri revmatičnih obolenjih, ker naj ne bi bilo dovolj podatkov za zdravljenje kakršnegakoli specifičnega stanja. Vendar njegov prikaz obravnava učinkovitost homeopatije nasploh in ne specifična stanja. Ernst mirno doda ta statistično signifikanten rezultat, ki govori v korist homeopatiji nad placebom k svojemu spisku argumentov, zakaj homeopatija ne deluje. Takšno argumentiranje moramo dobro pregledati, preden ga sprejmemo.
 
Najbolj verodostojno pri metaanalizah je še vedno delo Lindeja s sodelavci iz leta 1997 skupaj z upoštevanjem kvalitete študij, saj je videti, da avtor ohranja razumno ravnovesje med izločanjem in statistično močjo. Analize Cucherata s sodelavci in Shanga s sodelavci, ki so sledile, slonijo na tako obsežnem izločanju podatkov, da zaključki slonijo samo na majhnem delčku objavljenih študij. (…)
 
Uporaba lijakastega diagrama za heterogeno mešanico zdravil in bolezni je drug primer poigravanja s podatki. Če je ta pristop statistično pravilen, potem bi morale vse prihodnje klinične študije vključevati enako število bolnikov ne glede na pričakovan klinični učinek. Druga možnost je, da vsa zdravljenja kažejo enak učinek. Če ne, je lijakasti diagram pomanjkljiv. (…)
 
Zaključek
 
Klinični preizkusi homeopatskih zdravil kažejo, da so večinoma superiorna glede na placebo. Raziskovalci, ki trdijo nasprotno, se opirajo na obsežno krnitev študij, prisvajanje virtualnih podatkov ali na neprimerne statistične metode. Nadaljnje delo z metaanalizami bi moralo opustiti koncept zbiranja vseh dostopnih kliničnih študij in se osredotočiti na učinke homeopatije proti placebu ali drugim zdravljenjem pri specifičnih boleznih ali skupinah bolezni. En način, da se omeji čustveno pogojeno sprevračanje dokazov s strani raziskovalcev in skeptikov bi bil ta, da se v prihodnje bolj jasno loči proces iskanja dokazov od formuliranja kliničnih priporočil.
 
Opomba
 
Avtor ni nikoli prakticiral, uporabljal ali študiral homeopatijo, temveč je zadnjih 30 let delal v klinični medicini in izvajal tradicionalno medicinsko raziskovanje v anesteziologiji in kirurgiji.
 
Vir:
Hahn, Robert G. Homeopathy: Meta-Analyses of Pooled Clinical Data. Forschende Komplementarmedizin; 20(5): 376-381, October 2013